Il salasso è una delle più antiche pratiche mediche, essendo stato praticato in diversi popoli antichi, tra cui gli abitanti della Mesopotamia, gli Egizi, i Greci, i Maya, e gli Aztechi. In Grecia, il salasso era in uso nel periodo di Ippocrate, che cita il salasso ma che in generale si affidava a tecniche dietetiche. Erasistrato, comunque, teorizzò che molte malattie fossero causate da pletore, cioè eccessi, nel sangue, e consigliò di trattare queste pletore inizialmente con l'esercizio, il sudore, la riduzione di alimentazione, e il vomito. Erofilo era a favore del salasso. Arcagato, uno dei primi medici greci a praticare a Roma, utilizzò ampiamente il salasso.
La popolarità del salasso in Grecia era rinforzata dalle idee di Galeno, dopo la sua scoperta che le vene e le arterie erano riempite di sangue, e non di aria come si credeva comunemente a quel tempo. C'erano due concetti chiave nel suo sistema di salasso. Il primo era che il sangue era creato e poi consumato, non circolava e perciò poteva 'stagnare' alle estremità. Il secondo era che il bilancio umorale decideva tra malattia e salute, con i quattro umori che erano il sangue, la flemma, la bile nera, e la bile gialla, in parallelo ai quattro classici elementi greci aria, acqua, terra e fuoco.
Galeno credeva che il sangue fosse l'umore dominante, quello che avesse più bisogno di essere controllato. Al fine di bilanciare gli umori, un medico avrebbe rimosso il sangue in 'eccesso' (la pletora) dal paziente o gli avrebbe dato un emetico per indurre il vomito, o un diuretico per indurre la minzione.
Galeno creò un complesso metodo per calcolare quanto sangue dovesse essere rimosso a seconda dell'età e della costituzione fisica del paziente, nonché della stagione, del clima e del luogo. La febbre, l'apoplessia e la cefalea erano considerati sintomi della pletora. Il sangue da asportare era di una natura specifica determinata dalla malattia: poteva essere arterioso o venoso, e lontano o vicino all'area affetta del corpo. Egli collegava i diversi vasi sanguigni ai diversi organi, secondo il loro presunto scarico. Per esempio, si doveva attingere alla vena della mano destra per curare problemi al fegato, mentre alla vena nella mano sinistra per problemi alla milza. Più era grave la malattia, più sangue si doveva prelevare. Le malattie febbrili richiedevano salassi abbondanti.
Il Talmud raccomandava di praticare i salassi solo in uno specifico giorno della settimana o in specifici giorni del mese, e simili regole, sebbene meno codificate, si potevano trovare negli scritti cristiani che consigliavano i santi i cui giorni erano favorevoli al salasso. Anche autori islamici consigliavano il salasso, in particolare per le malattie febbrili. Le pratica probabilmente era stata tramandata loro dai Greci; quando le teorie islamiche divennero note nei paesi di lingua latina dell'Europa, il salasso si diffuse maggiormente. Insieme al cauterio, era centrale nella chirurgia araba; entrambi i testi chiave Kitab al-Qanum e specialmente Al-Tasrif li-man 'ajaza 'an al-ta'lif lo raccomandavano. Era noto anche nella medicina ayurvedica, descritta nel Susrata Samhita.